Um novo estudo de quase 400 cérebros humanos liga variantes genéticas a genes e tipos de células, o que poderia ajudar a permitir uma medicina de precisão para doenças neuropsiquiátricas.
Uma nova análise revelou informações detalhadas sobre a variação genética nas células cerebrais que poderiam abrir novos caminhos para o tratamento direcionado de doenças como a esquizofrenia e a doença de Alzheimer.
As descobertas, publicadas em 23 de maio na Science, foram o resultado de uma colaboração multiinstitucional conhecida como PsychENCODE, fundada em 2015 pelos Institutos Nacionais de Saúde, que busca novos entendimentos das influências genômicas nas doenças neuropsiquiátricas. O estudo foi publicado juntamente com estudos relacionados na Science, Science Advances e Science Translational Medicine.
Pesquisas anteriores estabeleceram uma forte ligação entre a genética de uma pessoa e a probabilidade de desenvolver doenças neuropsiquiátricas, diz Mark Gerstein, professor Albert L. Williams de Informática Biomédica na Escola de Medicina de Yale e autor sênior do novo estudo.
“As correlações entre a genética e a suscetibilidade a doenças são muito maiores para doenças cerebrais do que para câncer ou doenças cardíacas”, disse Gerstein. “Se seus pais têm esquizofrenia, é muito mais provável que você a contraia do que uma doença cardíaca se seus pais tiverem a doença. Há uma herdabilidade muito grande para essas condições relacionadas ao cérebro.”
O que está menos claro, porém, é como essa variação genética leva à doença.
“Queremos compreender o mecanismo”, disse Gerstein. “Qual é essa variante genética fazendo no cérebro?”
Para o novo estudo, os pesquisadores decidiram compreender melhor a variação genética entre os tipos de células individuais do cérebro. Para fazer isso, eles realizaram vários tipos de experimentos unicelulares em mais de 2,8 milhões de células retiradas do cérebro de 388 pessoas, incluindo indivíduos saudáveis e outros com esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno do espectro do autismo, transtorno de estresse pós-traumático e Alzheimer. doença.
A partir desse conjunto de células, os pesquisadores identificaram 28 tipos diferentes de células. Em seguida, eles examinaram a expressão e regulação genética nesses tipos de células.
Numa análise, os investigadores conseguiram ligar a expressão genética a variantes em regiões reguladoras “a montante”, pedaços de código genético situados antes do gene em questão que podem aumentar ou diminuir a expressão do gene.
“Isso é útil porque se você tiver uma variante de interesse, agora poderá ligá-la a um gene”, disse Gerstein. “E isso é realmente poderoso porque ajuda a interpretar as variantes. Ajuda a entender o efeito que elas estão tendo no cérebro. E como analisamos os tipos de células, nossos dados também permitem conectar essa variante a um tipo de célula individual de Ação.”
Os investigadores também avaliaram como genes específicos, como os associados a neurotransmissores, variavam entre indivíduos e tipos de células, descobrindo que a variabilidade era geralmente maior entre tipos de células do que entre indivíduos. Este padrão foi ainda mais forte para genes que codificam proteínas destinadas ao tratamento medicamentoso.
“E isso geralmente é bom para uma droga”, disse Gerstein. “Isso significa que esses medicamentos estão direcionados a determinados tipos de células e não afetam todo o seu cérebro ou corpo. Isso também significa que esses medicamentos têm maior probabilidade de não serem afetados por variantes genéticas e funcionarem em muitas pessoas”.
Usando os dados gerados pela análise, os pesquisadores conseguiram mapear redes regulatórias genéticas dentro do tipo celular e redes de comunicação entre células e, em seguida, conectar essas redes a um modelo de aprendizado de máquina. Então, usando a informação genética de um indivíduo, o modelo poderia prever se ele tinha uma doença cerebral.
“Como essas redes foram codificadas no modelo, quando o modelo fez uma previsão pudemos ver quais partes da rede contribuíram para isso”, disse Gerstein. “Assim, poderíamos identificar quais genes e tipos de células eram importantes para essa previsão. E isso pode sugerir candidatos a alvos de medicamentos”.
Num exemplo, o modelo previu que um indivíduo com uma variante genética específica poderia ter transtorno bipolar, e os investigadores puderam ver que a previsão se baseava em dois genes em três tipos de células. Noutro, os investigadores identificaram seis genes em seis tipos de células que contribuíram para uma previsão de esquizofrenia.
O modelo também funcionou na direção oposta. Os pesquisadores poderiam introduzir uma perturbação genética e ver como isso poderia afetar a rede e a saúde de um indivíduo. Isto, diz Gerstein, é útil para a concepção de medicamentos ou para prever quão bem os medicamentos ou combinações de medicamentos podem funcionar como tratamentos.
Juntas, as descobertas poderiam ajudar a facilitar abordagens de medicina de precisão para doenças neuropsiquiátricas, disseram os pesquisadores.
Para dar continuidade a este trabalho, o consórcio disponibilizou seus resultados e modelo a outros pesquisadores.
“Nossa visão é que os pesquisadores interessados em um determinado gene ou variante possam usar nossos recursos para entender melhor o que ele está fazendo no cérebro ou talvez identificar novos candidatos a alvos de medicamentos para investigar mais”, disse Gerstein.
Mallory Locklear
