Ruffalo nie szukał komedii romantycznych, gdy otrzymał scenariusz do jednego z popularniejszych filmów sprzed Marvela, „13 Going on 30”. Wygląda na to, że to jego żona, Sunrise Coigney, którą poślubił w 2000 roku, była tą, która zachęciła go do spróbowania swoich sił w historii miłosnej. Jego wątpliwości zostały rozwiane kilkoma słowami reżysera filmu. Ruffalo powiedział:
„Nigdy nie widziałam siebie w komedii romantycznej. To była naprawdę Sunrise. Ona powiedziała: „Musisz zagrać w komedii romantycznej. Jesteś naprawdę zabawna i myślę, że jesteś gorąca, a oni proszą cię, żebyś zagrała w jednej”. Ten reżyser Gary Winnick — którego znałam ze sceny w Nowym Jorku — przyszedł do mnie ze scenariuszem [for ‘13 Going on 30′] i powiedział: „To komedia romantyczna, ale podejdźmy do tego tak, jakbyśmy robili ważny film niezależny z przesłaniem”. Naprawdę rozmawialiśmy o tym, o czym był ten scenariusz i jakie przesłanie chcieliśmy przekazać; ważne przesłanie o niewinności, o tym, jak traktujesz ludzi. To było po prostu bardzo wzniosłe”.
Film może i jest lekki, lekki i zabawny, ale Ruffalo spodobało się, że ma w sobie coś dla dorosłych. „13 Going on 30” był jednak całkiem sporym hitemzarabiając prawie 97 milionów dolarów przy budżecie wynoszącym 37 milionów dolarów. Ponieważ przyciągnął tak wiele oczu, Ruffalo wkrótce dostał więcej scenariuszy do komedii romantycznych… i w tym procesie stawał się coraz bardziej nielubiany przez hollywoodzki establishment. Był pełnym duszy aktorem w stylu indie w popularnych filmach popowych. Nie był głównym aktorem, a studia nie chciały mieć z nim nic wspólnego.
Ruffalo przyznał, że występy w komediach takich jak „Just Like Heaven” i „View from the Top” były „buntem” wszystkiego, co robił wcześniej. To był zaledwie przedsmak głównego nurtu.
