Dr Karl Petri tworzy grupę badawczą w Szpitalu Uniwersyteckim w Würzburgu, której zadaniem będzie opracowanie i udoskonalenie nowatorskich narzędzi CRISPR 2.0 służących do generowania i udoskonalania produktów opartych na komórkach CAR-T ukierunkowanych na leczenie raka.
Komórki CAR-T są wysoce skuteczne w leczeniu wybranych nowotworów krwi. Jednak nadal istnieją wyzwania związane z tą nową terapią, która została po raz pierwszy zatwierdzona w 2017 r. w USA, a rok później w Europie do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL). Na przykład nie istnieją skuteczne terapie komórkami CAR-T w przypadku guzów litych. Ponadto remisje wywołane przez komórki CAR-T nie zawsze są trwałe, a produkcja komórek CAR-T jest powolna i pracochłonna.
Dr Karl Petri ze Szpitala Uniwersyteckiego w Würzburgu (UKW) / Julius-Maximilians-University w Würzburgu zamierza zająć się tymi problemami, wykorzystując zaawansowaną metodę CRISPR, aby zwiększyć skuteczność immunoterapii ukierunkowanych na raka. Niemiecka Fundacja Badań Naukowych (DFG) wspiera jego projekt badawczy kwotą prawie dwóch milionów euro w ciągu najbliższych sześciu lat w ramach programu Emmy Noether.
Projekt inspekcji Prime-CAR w ramach programu Emmy Noether DFG
Jego projekt nazywa się Prime-CAR Inspection. „Prime” oznacza metodę CRISPR 2.0 CRISPR Prime Editing, która umożliwia ukierunkowane i programowalne wprowadzanie zmian DNA do terapeutycznych komórek T; „CAR” oznacza chimeryczny receptor antygenowy, który wyposaża własne komórki T pacjenta w rozpoznawanie i ukierunkowywanie określonych cząsteczek powierzchniowych komórek nowotworowych; „Inspection” odnosi się do walidacji bezpieczeństwa nowych metod edycji genów przy użyciu zaawansowanej diagnostyki molekularnej.
„Podczas gdy konwencjonalna metoda CRISPR-Cas9 wprowadza dwuniciowe pęknięcie do cząsteczki DNA, metoda CRISPR Prime Editing wymaga jedynie pęknięcia jednoniciowego, co pozwala na dokładniejsze modyfikacje genomu” — wyjaśnia Karl Petri. Wszystkie dwanaście możliwych podstawień par zasad, a także małe insercje i delecje, można precyzyjnie włączyć do genomu komórki T za pomocą CRISPR Prime Editing.
Karl Petri stwierdza: „Jeśli CRISPR-Cas9 można opisać jako nożyczki DNA, które mogą selektywnie wyłączać funkcje genów, to Prime Editing można porównać do gumki i ołówka, których można użyć do precyzyjnego przepisania DNA”.
Oprócz optymalizacji technik edycji genów projekt Prime-CAR Inspection ma również na celu standaryzację walidacji bezpieczeństwa nowych technik edycji genów w celu ułatwienia ich zastosowania klinicznego i ostatecznie zapewnienia skuteczniejszych produktów wykorzystujących komórki CAR-T dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim i innymi nowotworami.
Ulepszanie komórek CAR-T ukierunkowanych na raka za pomocą sprawdzonych pod kątem bezpieczeństwa edytorów CRISPR Prime
„Obecnie terapia komórkami CAR-T jest zatwierdzona w przypadku wybranych nowotworów krwi. Naszym celem jest rozszerzenie zastosowania terapii komórkami CAR-T i poprawa ich skuteczności, aby guzy lite można było również skutecznie leczyć komórkami CAR-T. Chcemy również zmodyfikować komórki CAR-T, aby osiągnąć dłuższe i trwalsze remisje” — mówi Karl Petri.
Jego badania koncentrują się również na allogenicznych komórkach CAR-T, zmodyfikowanych komórkach T od zdrowych dawców. „Dzięki edycji CRISPR 2.0 pewne cząsteczki na komórkach CAR-T można zmodyfikować tak, aby układ odpornościowy nie odrzucał obcych komórek. W ten sposób można produkować większe ilości komórek CAR-T bardziej opłacalnie”.
W przypadku terapii komórkami CAR-T białe krwinki są oddzielane od pozostałych składników krwi poprzez leukaferezę z krwi pacjentów. Komórki są modyfikowane genetycznie w laboratorium i ponownie wprowadzane do pacjentów jako żywy lek poprzez dziesięciominutową infuzję. Pojedyncza „aktywowana” komórka T może zniszczyć 1000 komórek nowotworowych. W idealnym przypadku komórki T pozostają w organizmie przez całe życie, eliminując ukryte lub nowo powstałe komórki nowotworowe.
Uniwersytet Medyczny w Würzburgu oferuje wyjątkowe środowisko badawcze
Karl Petri przyjechał do Würzburga latem 2023 r. po sześcioletnim pobycie badawczym w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School w Bostonie. Pod opieką prof. J. Keitha Jounga i Vikrama Pattanayaka intensywnie skupił się na nowych technologiach, takich jak edycja genów CRISPR 2.0 w USA.
Dr Petri wyjaśnia, że Würzburg oferuje wyjątkowe środowisko badawcze do realizacji programu Prime-CAR Inspection. Prof. Hermann Einsele, dyrektor Medical Clinic and Polyclinic II w UKW, był pionierem terapii komórkami CAR-T w przypadku szpiczaka mnogiego, drugiego najczęstszego nowotworu krwi po białaczce. Prof. Michael Hudecek, kierownik Katedry Immunoterapii Komórkowej, założył własny program badań translacyjnych dla komórek CAR-T w Würzburgu w 2012 r. i był wielokrotnie doceniany za swoje innowacyjne metody.
Na terenie kampusu mieści się również Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI), kierowany przez prof. Jörga Vogela, oferujący synergię dzięki swojej wiedzy specjalistycznej w zakresie metod biologii molekularnej. W HIRI pracuje również prof. Chase Beisel, pionier badań CRISPR, co umożliwia dalsze synergie i współpracę. Dalsze interakcje, szczególnie w zakresie edycji komórek odpornościowych, powstają z sąsiadującą Max Planck Research Group for System Immunology (WÜSI), inicjatywą Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) i Max Planck Society (MPG).
O programie Emmy Noether
Program Emmy Noether Niemieckiej Fundacji Badawczej jest skierowany do wyjątkowo wykwalifikowanych postdoktorantów i profesorów młodszych na wczesnych etapach kariery naukowej. Program pozwala im kwalifikować się do profesury uniwersyteckiej poprzez samodzielne kierowanie grupą Emmy Noether przez okres sześciu lat.
