Zarażanie ochotników malarią ujawnia, dlaczego niektórzy chorują, a inni nie, i wskazuje sposoby na wzmocnienie odporności poprzez szczepienie.
Badanie „wyzwania dla ludzi” – celowe zarażanie ochotników malarią – ujawniło kluczowe spostrzeżenia na temat tego, jak można zaprojektować nowe, skuteczniejsze szczepionki przeciwko malarii. Malaria jest przenoszona przez niektóre gatunki komarów i była odpowiedzialna za około 608 000 zgonów w 2022 r., głównie w Afryce Subsaharyjskiej.
Badanie wykazało, że zasada większości szczepionek – wytwarzanie przeciwciał, które przyłączają się do patogenu i blokują mu dostęp do ludzkich komórek – to tylko część historii zakażenia malarią. Zamiast tego wykazano, że przeciwciała, które skutecznie „rekrutują” inne części układu odpornościowego, są bardziej ochronne przed chorobą w zakażeniu malarią.
Te odkrycia mogą udoskonalić szczepionki na malarię i inne choroby, potencjalnie ratując wiele istnień na całym świecie. Profesor Faith Osier
Międzynarodowy zespół badawczy wyodrębnił już jedną potencjalną drogę produkcji tego rodzaju przeciwciał i produkuje eksperymentalne szczepionki na wielu platformach, aby określić, która z nich wywoła najlepszą odpowiedź.
Badania prowadzone przez naukowców z Imperial College London, Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu i Kenijskiego Instytutu Badań Medycznych zostały opublikowane w czasopismach Odporność I Sojusz nauk przyrodniczych .
Główna badaczka, profesor Faith Osier, współdyrektor Instytutu Zakażeń i kierownik Katedry Immunologii i Wakcynologii Malarii w Katedrze Nauk o Życiu w Imperial College London oraz dyrektor Chanjo Hub, powiedziała: „Malaria jest nadal poważnym problemem, który zabija setki tysięcy ludzi każdego roku, głównie dzieci poniżej piątego roku życia. Mamy wiele narzędzi do walki z tą chorobą, ale postęp został zahamowany i bardzo potrzebujemy szczepionek przeciwko malarii, które są wysoce skuteczne i zapewniają długoterminową ochronę.
„Nasze badanie pokazuje, że sposób, w jaki myślimy o szczepionkach, jest zbyt wąski pod względem tego, jak mogą one działać. Te odkrycia mogą ulepszyć szczepionki na malarię i inne choroby, potencjalnie ratując wiele istnień ludzkich na całym świecie”.
Projektowanie szczepionek
Trudniej jest zaprojektować szczepionki na malarię niż na infekcje takie jak Covid-19, ze względu na złożoność pasożyta malarii. Wirus powodujący Covid-19 składa się z około 30 bloków budulcowych białek, podczas gdy malaria jest wywoływana przez pasożyta, który składa się z ponad 5000.
Pasożyt malarii przechodzi również przez kilka odrębnych form w ciele człowieka i komara, kończąc swój cykl życia. Dla układu odpornościowego oznacza to próbę wyśledzenia ciągle zmieniającego się najeźdźcy.
Objawy kliniczne malarii rozwijają się, gdy pasożyt wniknie do ludzkich czerwonych krwinek, gdzie rośnie, rozmnaża się i nieustannie zaraża i niszczy nowe czerwone krwinki. Rozwój szczepionki logicznie skupił się zatem na blokowaniu pasożyta przed wnikaniem do ludzkich komórek, co określa się jako inwazję-hamowanie.
Działa to poprzez zakłócanie systemu białek w stylu „zamka i klucza”. Białko na pasożytach może być zamkiem, podczas gdy inne, na czerwonych krwinkach, byłoby kluczem. Szczepionki działają poprzez generowanie przeciwciał, które blokują interakcję między zamkiem a kluczem, zwykle poprzez przyklejenie się do zamka na pasożytach.
Identyfikacja „zamka” malarii była trudna. Dwie szczepionki przeciwko malarii, które są obecnie licencjonowane, są skierowane przeciwko pojedynczemu zamkowi, białku circumsporozoitowemu, które znajduje się w formie pasożyta wstrzykiwanej do skóry przez komary. Skuteczność tych szczepionek waha się od 30 do 75% i wymagają one kilku dawek powtarzanych, co może być trudne do dostarczenia, ponieważ wymagają chłodzenia i często są potrzebne w odległych obszarach.
Dane kopalni złota
Aby zaprojektować lepsze szczepionki przeciwko malarii, zespół powrócił do pierwszych zasad opartych na swoich obserwacjach malarii w Afryce: dlaczego niektórzy ludzie, którzy zostali zakażeni, nie zachorowali, a inni tak? Aby się tego dowiedzieć, przeprowadzili badanie na ludziach: celowo zarażając ochotników malarią i badając szczegółowo, jak ich układ odpornościowy zareagował.
Dzięki bogactwu danych z badania klinicznego na ludziach, [we] pracują nad stworzeniem i przetestowaniem kilku eksperymentalnych szczepionek. Profesor Faith Osier
W badaniu CHMI-SIKA (Controlled Human Malaria Infection in Semi-Immune Adults) wzięło udział 142 dorosłych ochotników mieszkających w Kenii, którzy wcześniej wielokrotnie zarazili się malarią poprzez ukąszenia komarów.
Wszyscy wolontariusze otrzymali dożylną dawkę malarii ze szczepu, który można było wyleczyć za pomocą leków przeciwmalarycznych, gdyby poczuli się źle. Następnie ich stan zdrowia był ściśle monitorowany w bezpiecznym ośrodku przez trzy tygodnie.
To dało to, co profesor Osier nazywa „złotą kopalnią” informacji. Głównym odkryciem było to, że produkcja przeciwciał do „blokowania zamka” nie była tym, co oddzielało grupy ochotników, którzy zachorowali, od tych, którzy nie zachorowali.
Z kolei u ochotników, u których wytworzono przeciwciała skutecznie „rekrutujące” inne części układu odpornościowego, takie jak makrofagi, neutrofile i komórki NK, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznych objawów malarii było większe.
Nowe kierunki
Zespół odkrył również, że gra nie kończy się po zaatakowaniu czerwonych krwinek. Odkryli, że pasożyt pozostawia ślad białek na powierzchni zakażonych i nawet niezakażonych czerwonych krwinek, który jest wykrywany przez te same przeciwciała, które są dobre w rekrutacji innych składników układu odpornościowego. Ta część badania została opublikowana w Komunikacja przyrodnicza .
Profesor Osier powiedział: „Przeciwciała są „dyrygentami” orkiestry – inne części układu odpornościowego nie mogą działać bez ich wskazówek. Przeciwciała mogą zatem pełnić podwójną rolę, zwalczając infekcję i rekrutując inne, aby dokończyć symfonię.
„Mamy teraz nowy kierunek badań nad szczepionkami: tym razem znalezienie „właściwego” białka na patogenie, do którego przyłączą się te przeciwciała „przewodzące”. Dzięki bogactwu danych z badania prowokacyjnego na ludziach mamy już kandydata na to i pracujemy nad stworzeniem i przetestowaniem kilku eksperymentalnych szczepionek.
„Praca ta stanowi przekonujący dowód mocy badań nad wyzwaniami na ludziach, nie tylko dostarczając szczegółowych danych, ale także otwierając zupełnie nowe ścieżki dla pilnie potrzebnych badań w celu zaprojektowania lepszych szczepionek”.
Produkcja lokalna
Profesor Osier kieruje również nowym centrum produkcji szczepionek o wartości 6,5 mln funtów. Chanjo Hub to kierowane przez Afrykę partnerstwo akademicko-przemysłowe, którego celem jest katalizowanie lokalnego „ekosystemu” niezbędnego do ustanowienia produkcji szczepionek w Afryce, z projektami pilotażowymi w Kenii i Ghanie.
Obecnie produkuje eksperymentalne szczepionki przeciwko malarii na podstawie białek zidentyfikowanych w badaniu. Zespół ma nadzieję, że program posłuży jako prototyp do opracowania i wzmocnienia zdolności produkcyjnych szczepionek w krajach o niskich i średnich dochodach.
Histesh Vaghjiani, dyrektor zarządzający w partnerskiej firmie Tasa Pharma, powiedział: „Tasa Pharma jest podekscytowana współpracą z profesor Faith Osier i Chanjo Hub w celu rozwoju i lokalizacji produkcji szczepionek w Afryce. To partnerstwo stanowi kluczowy krok w kierunku osiągnięcia samowystarczalności w zakresie dostępności szczepionek i napędza nas w kierunku przełomowego rozwoju potencjalnej nowej szczepionki przeciwko malarii dla regionu. Razem jesteśmy gotowi wywrzeć pozytywny wpływ na zdrowie publiczne w Afryce, napędzając nową erę odporności opieki zdrowotnej”.
Dr Eluem Blyden, CEO partnera Avril Biopharma, powiedział: „Z radością wspieram tę przełomową inicjatywę prowadzoną przez profesor Osier i jej zespół z Imperial College London naszymi technologiami produkcji rekombinowanej. Kompleksowe opracowanie szczepionki przeciw malarii nowej generacji w Afryce przez afrykańskich naukowców, przemysłowców i regulatorów jest kluczowym kamieniem milowym dla tego projektu. Katalityczna rola Chanjo Hub jest kluczowa dla jego sukcesu”.
Philip Probert, Technology Lead w partnerze CPI (Centre for Process Innovation), powiedział: „Jesteśmy podekscytowani współpracą z profesorem Osierem w celu opracowania skuteczniejszych szczepionek przeciwko malarii dla krajów o niższych średnich dochodach. To dla nas niezwykle ekscytujący projekt, a wpływ, jaki może mieć na ratowanie setek tysięcy istnień ludzkich każdego roku, jest zdumiewający. Udostępniając naszą wiedzę i doświadczenie w zakresie opracowywania i produkcji nowatorskich terapii szczepionkowych, chcemy przyspieszyć rozwój tej ratującej życie terapii, rozszerzając jej zasięg na lokalizacje na całym świecie”.
Dr Ebenizer Ansa, dyrektor CSIR (Council for Scientific and Industrial Research), powiedział: „Nasza interakcja z profesor Osier i jej zespołem podczas wizyty w CSIR była naprawdę ekscytująca. Jej pasja do budowania potencjału w zakresie rozwoju szczepionek w Afryce przy użyciu najnowocześniejszej technologii jest wspaniałym źródłem inspiracji dla naszego zespołu w Ghanie. Ta inicjatywa niewątpliwie zwiększy akceptację i wykorzystanie szczepionek w tym regionie”.
„Szerokość funkcji efektorowej zależnej od Fc koreluje z odpornością kliniczną po wyzwaniu malarii u ludzi” autorstwa Irene N. Nkumama i Rodneya Ogwanga i in. zostało opublikowane w Odporność.
„Pełnowymiarowy MSP1 jest głównym celem odporności ochronnej po kontrolowanym zakażeniu malarią u ludzi” autorstwa Michy Rosenkranza i in. opublikowano w Sojusz nauk przyrodniczych.
„Fagocytoza pasożytów pierścieniowego stadium Plasmodium falciparum przewiduje ochronę przed malarią” autorstwa Fauzii Musasisa i in. została opublikowana w Komunikacja przyrodnicza.
